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幽门螺杆菌：细胞增殖和细胞凋亡在胃癌发生中的作用 世界华人消化杂志 1999年第8期第7卷 特约评论 作者：华杰松 单位：新加坡国立大学医学院微生物学系 新加坡 119074 关键词：主题词 幽门螺杆菌；细胞增殖；细胞凋亡；胃肿瘤 Subject headings Helicobacter pylori; proliferation; apoptosis; stomach neoplasms 中国图书馆分类号 R735.2 1 原文的要点 作者采用国际上先进的脱氧核糖核酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)技术和增殖细胞核抗原(PCNA)免疫组织化学染色法对正常胃粘膜及各种病变胃组织中凋亡细胞和增殖细胞进行原位观察和比较. 检测结果，萎缩性胃炎，肠化生，异型增生中凋亡细胞指数均显著高于正常胃粘膜和胃癌中的凋亡细胞指数，从正常胃粘膜至萎缩性胃炎，肠化生，异型增生和胃癌，细胞增殖指数逐渐升高. 作者认为胃粘膜癌变过程中细胞增殖活跃与细胞凋亡异常并存，高增殖能力的细胞可通过选择而占据优势，导致胃癌发生.细胞增殖和细胞凋亡平衡失调在胃癌发病中可能起重要作用. 2 评论 许多组织病理学和流行病学的研究证明幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)与胃癌相关［1，2］，因此，Hp已被列为第一类致癌物质，这是被认为与致癌有关的第一个细菌. 虽然从生物学观点看，Hp不能直接引起DNA不可逆损伤，但是可以肯定Hp能改变胃上皮细胞动力学变化，而这些变化导致的细胞紊乱常是癌症发生必不可少的过程. 胃上皮细胞更新非常迅速，细胞增殖(Prolifer_ation)和细胞凋亡(Apoptosis)是保持机体平衡和修复损伤的重要因素. 研究发现Hp感染人体后，胃上皮细胞增殖增加，其原因可能为Hp产生大量尿素酶，分解尿素后产生的氨可以直接刺激细胞增殖. Hp也可以刺激局部胃上皮细胞分泌许多细胞因子，如IL-1，IL6，IL-8和TNF，都可以促进细胞增殖. 一般认为，维生素C是抵抗DNA氧化损伤的重要化学防御机制，感染Hp后，胃粘膜自由基增加，促进细胞增殖，但是维生素C反而减少. 按照Correa链锁学说［3］，胃癌组织学变化过程包括：慢性活动性胃炎→萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→胃癌. 在Hp引起的慢性胃炎中，只要细菌被根除，过度胃上皮细胞增殖可以转变为正常. 但是，如果胃炎发展至萎缩性胃炎以后阶段，过度胃上皮细胞增殖是不可逆转. 这些现象说明从慢性胃炎至胃癌过程中细胞增殖调节失控. 很多研究都发现，胃上皮细胞癌变过程中细胞增殖活跃. Cahill et al［4］报告，慢性活动性胃炎，萎缩性胃炎，肠化生，异型增生和胃癌中的细胞增殖指数高于正常胃粘膜中细胞增殖指数，其中胃癌组最高. Hp感染虽然增加慢性胃炎组细胞增殖指数，但是对癌前病变组和胃癌组中增殖细胞无影响，作者认为Hp在癌症最初形成阶段起作用. 刘海峰et al［5］研究报告也证实从胃炎，癌前病变至胃癌组织中增殖细胞呈进行性增加. 但是，细胞增殖指数与胃癌分化程度无关［6］. 除了细胞增殖，细胞死亡在肿瘤发生发展中也起十分重要的作用. 细胞死亡分两种：一种为坏死，另一种为细胞凋亡，前者是急性损伤导致的病理学结果，后者是一种受调控的细胞死亡. 细胞凋亡一词最早出现于1972［7］，这种受基因调节，有活性的生理过程在组织发展和更新中起重要作用. 许多炎症反应和感染可以激活细胞凋亡. Fan et al［8］报告，IFN与Hp分别激活细胞凋亡，而且IFN可以加强Hp的激活作用. 很多研究都发现与Hp阴性组患者对照，感染Hp阳性患者组胃粘膜组织中凋亡细胞明显升高，根除Hp后，细胞凋亡减少［9］. 深入调查Hp菌株差异对细胞凋亡影响，发现感染Hp cagA (cytotoxin-associated gene A, 细胞毒素相关基因A)阳性株患者组胃粘膜组织中细胞凋亡明显低于感染Hp cagA阴性株患者组胃粘膜组织中的细胞凋亡［10，11］. 进一步在基因水平研究细胞凋亡机制，如p53和bcl-2基因，将能使我们更清楚地了解和认识Hp感染对上皮细胞细胞凋亡的影响. 现已知在发达国家中的Hp cagA阳性株毒力强于Hp cagA阴性株，感染Hp cagA阳性株患者胃粘膜组织中，细胞增殖活跃，但相反缺乏细胞凋亡，说明cagA阳性Hp株可以改变细胞增殖和细胞凋亡平衡，这是胃癌发生的危险因素和生物学基础. 正如刘海峰et al［5］一文中提出，增殖细胞比例上升，凋亡细胞比例下降使细胞积聚速度增加，促使肿瘤生长加快并表现出恶性行为. 至于细胞增殖和细胞凋亡及调控细胞凋亡的Bcl-2蛋白家族(Bax, Bak, Bclxs可促进细胞凋亡，Bcl-2, Bfl-1, BclxL可抑制细胞凋亡)能否做为预测肿瘤的指标可能将是一个研究热点. 通讯作者 华杰松 3 参考文献 1 Correa P, Fox J, Fontham E, Ruiz B, Lin YP, Zavala D, Taylor N, Mackinley D, de Lima E, Portilla H. Helicobacter pylori and gastric carcinoma. Serum antibody prevalence in populations with contrasting cancer risks. Cancer, 1990;15;66:2569-2574 2 Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH, Orentreich N, Sibley RK. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med, 1991;325:1127-1131 3 Correa P, Haenszel W, Cuello C, Tannenbaum S, Archer M. A model for gastric cancer epidemiology. Lancet, 1975;2:58-60 4 Cahill RJ, Kilgallen C, Beattie S, Hamilton H, O'Morain C. Gastric epithelial cell kinetics in the progression from normal mucosa to gastric carcinoma. Gut, 1996;38:177-181 5 Liu HF，Liu WW，Fang DC. Study of the relationship between apoptosis and proliferation in gastric carcinoma and its precancerous lesion. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi，1999;7:649-651 6 Imatani A, Sasano H, Yabuki N, Kato K, Ohara S, Asaki S, Toyota T, Nagura H. In situ analysis of tissue dynamics and p53 expression in human gastric mucosa. J Pathol, 1996;179:39-42 7 Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer, 1972;26:239-257 8 Fan XJ, Crowe SE, Behar S, Gunasena H, Ye G, Haeberle H, Van Houten N, Gourley WK, Ernst PB, Reyes VE. The effect of class Ⅱ major histocompatibility complex expression on adherence of Helicobacter pylori and induction of apoptosis in gastric epithelial cells: a mechanism for T helper cell type 1-mediated damage. J Exp Med, 1998;187:1659-1669 9 Moss SF, Calam J, Agarwal B, Wang S, Holt PR. Induction of gastric epithelial apoptosis by Helicobacter pylori. Gut, 1996;38:498-501 10 Peek RM Jr, Moss SF, Tham KT, Perez-Perez GI, Wang S, Miller GG, Atherton JC, Holt PR, Blaser MJ. Helicobacter pylori cagA+ strains and dissociation of gastric epithelial cell proliferation from apoptosis. J Natl Cancer Inst, 1997;89:863-868 11 Anti M, Armuzzi A, Iascone E, Valenti A, Lippi ME, Covino M, Vecchio FM, Pierconti F, Buzzi A, Pignataro G, Bonvicini F, Gasbarrini G. Epithelial-cell apoptosis and proliferation in Helicobacter pylori-related chronic gastritis. Ital J Gastroenterol Hepatol, 1998;30:153-159 收稿日期 1999-07-20 |
